Structure, fonctions et inhibiteurs de l'acétylcholinestérase

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Robert Johnston

La acétylcholinestérase (acétylcholine acétyl hydrolase, EC 3.1.1.7) est une enzyme présente principalement dans le système nerveux central. Sa tâche, comme son nom l'indique, est le traitement hydrolytique du neurotransmetteur acétylcholine..

C'est une enzyme associée à la membrane cellulaire qui travaille avec le récepteur de l'acétylcholine pour médier l'excitation des cellules postsynaptiques et dont le mécanisme catalytique est étonnamment rapide..

Structure de l'acétylcholinestérase (Source: Wikimedia Commons)

D'un point de vue mécanique, cette enzyme peut être vue comme une sérine hydrolase, et dans le domaine catalytique de son site actif elle contient la triade d'acides aminés caractéristiques des sérine protéases: sérine, histidine et un résidu acide. Cependant, le résidu acide est un glutamate, tandis que les sérine protéases possèdent normalement un aspartate..

Structure de l'acétylcholine (Source: Alinebloom [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)] via Wikimedia Commons)

L'une des premières observations reliant l'activité catalytique de l'acétylcholinestérase aux tissus nerveux cholinergiques et aux tissus musculaires a été faite par Dale en 1914; plus tard, il a été déterminé qu'il est également présent dans les neurones non cholinergiques et dans les cellules hématopoïétiques, ostéogéniques et néoplasiques.

Grâce à l'étude de divers organismes, on sait actuellement que l'enzyme est présente dans la membrane de différents types de cellules telles que les érythrocytes, les cellules nerveuses et musculaires, les organes électriques et autres..

Index des articles

  • 1 Structure
    • 1.1 Structure tertiaire et quaternaire
    • 1.2 Structure primaire
  • 2 fonctions
  • 3 inhibiteurs
    • 3.1 Inhibiteurs irréversibles
    • 3.2 Inhibiteurs réversibles
    • 3.3 Butyrylcholinestérase
  • 4 Acétylcholinestérase et maladie d'Alzheimer
  • 5 Références

Structure

Structure tertiaire et quaternaire

Dans des conditions naturelles ou "in vivo ", l'acétylcholinestérase est une enzyme polymorphe qui est composée de plusieurs sous-unités catalytiques de plus ou moins 80 kDa, qui s'assemblent pour former une structure oligomérique (de plusieurs sous-unités).

La quantité et la complexité de ces sous-unités dépendent du type de cellule et de l'espèce considérée..

Certaines des formes enzymatiques les plus complexes ont des sous-unités catalytiques avec des formes globulaires (G) ou asymétriques (A) liées par des ponts disulfure. Les ponts disulfure sont des liaisons covalentes formées entre deux molécules de soufre des groupes thiol (-SH) de deux résidus de l'acide aminé cystéine.

Chaque sous-unité G contient un seul site actif, tandis que les sous-unités A sont généralement caractérisées par trois domaines structuraux, à savoir: les sous-unités catalytiques, les queues de type collagène riches en résidus de glycine, d'hydroxyproline et d'hydroxylysine, et d'autres colles non collagéniques (autres que collagène).

Les formes asymétriques d'acétylcholinestérase sont appelées A12, A8 et A4, qui ont respectivement 12, 8 et 4 sous-unités catalytiques..

Généralement, les résidus du domaine catalytique dans le site actif se trouvent dans une région «profonde» des sous-unités, ce qui pourrait être considéré comme contradictoire par rapport à la vitesse rapide de la réaction qui catalyse cette enzyme et à l’apparente inaccessibilité du substrat. à ces sites..

Indépendamment du polymorphisme de l'enzyme, les sous-unités globulaires et asymétriques ont des activités catalytiques similaires..

Variantes

Certaines cellules autres que les cellules nerveuses, comme les érythrocytes, produisent des enzymes acétylcholinestérases dimères à prédominance globulaire, principalement associées à la face externe de la membrane plasmique..

L'enzyme érythrocytaire, bien que de moindre complexité structurelle, est également une enzyme amphipathique, dont le domaine catalytique actif se trouve dans la grande région hydrophile, tandis que le domaine hydrophobe, qui contient la région terminale carboxyle, est responsable de son maintien dans la membrane..

Structure primaire

Une grande partie des connaissances actuelles sur la séquence de l'acétylcholinestérase a émergé de l'étude de l'enzyme Torpille Californica, un poisson galuchat qui vit dans l'océan Pacifique et a été traditionnellement utilisé comme organisme modèle pour l'étude de différentes protéines du système nerveux.

Les sous-unités d'acétylcholinestérase sont synthétisées sous forme de pro-protéines qui sont ensuite traitées pour donner naissance à des sous-unités matures. Chaque sous-unité est constituée d'un polypeptide d'environ 575 acides aminés et 65 kDa en poids moléculaire, qui est augmenté par l'addition de 7 à 8% de résidus glucidiques (glycosylation)..

L'activité catalytique du site actif des sous-unités est déterminée par un résidu sérine en position 200, qui se trouve dans une région "profonde" des sous-unités catalytiques..

Différentes variantes ou isoformes de l'enzyme existent dans les organismes grâce à différents sites pour le «épissage alternatif " des ARN pré-messagers aux deux extrémités (5 'et 3'). La séquence carboxyl-terminale de l'isoforme de chaque sous-unité est ce qui détermine l'assemblage des oligomères les uns avec les autres..

Caractéristiques

L'acétylcholinestérase est une enzyme aux multiples fonctions biologiques qui ne sont pas nécessairement liées les unes aux autres. Fait attesté par son expression différentielle au cours de l'embryogenèse, de l'extension neurale embryonnaire, du développement musculaire et de la synaptogenèse.

Comme souligné ci-dessus, il a un rôle important dans l'hydrolyse rapide de l'acétylcholine et donc dans la régulation de son effet dans l'espace synaptique neuromusculaire ou dans les espaces synaptiques cholinergiques du système nerveux central..

Un exemple de ses fonctions est la contraction du muscle squelettique, qui se produit grâce à un type de synapse chimique appelé plaque motrice, situé entre un motoneurone et une fibre musculaire..

Des centaines de vésicules chargées d'acétylcholine sont obtenues à cette synapse, qui sont libérées par le motoneurone pour la propagation d'une impulsion électrique..

Ce processus de neurotransmission est assez complexe, cependant, la participation de l'acétylcholinestérase est cruciale pour la fin de la transmission synaptique qui dépend du neurotransmetteur acétylcholine, car elle doit être dégradée puis doit diffuser à l'extérieur de la fente synaptique pour aboutir à l'excitation membranaire..

Ainsi, l'enzyme acétylcholinestérase est responsable de la régulation de la concentration de cet émetteur dans la synapse neuromotrice..

D'autres fonctions "non classiques" de l'enzyme sont liées à la neuritogenèse ou à la croissance des cellules nerveuses; avec les processus d'adhésion cellulaire, la synaptogenèse, l'activation des neurones-dopamine dans la substance noire du mésencéphale, les processus hématopoïétiques et le thrombus poïétique, entre autres.

Les inhibiteurs

Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase agissent en l'empêchant d'hydrolyser l'acétylcholine, augmentant ainsi le niveau et la durée d'action de ce neurotransmetteur. Ils peuvent être classés, selon leur mécanisme d'action, comme réversibles et irréversibles.

Inhibiteurs irréversibles

Ce sont ceux qui inhibent de manière irréversible l'activité hydrolytique de l'acétylcholinestérase par sa liaison covalente au résidu sérine dans le site actif de l'enzyme. Ce groupe est principalement composé des organophosphorés.

En général, ce sont des composés actifs présents dans de nombreux insecticides et sont responsables d'un grand nombre de décès par intoxication accidentelle. Ce sont des esters ou thiols dérivés de l'acide phosphorique, phosphonique, phosphinique ou phosphoramidique.

Le sarin, le tabun, le soman et la cyclosarine sont parmi les composés les plus toxiques synthétisés par l'homme car ils peuvent tuer un être humain en induisant une insuffisance respiratoire et circulatoire en bloquant l'acétylcholinestérase dans le système nerveux périphérique..

Structure moléculaire de l'inhibiteur organophosphoré «Sarin» (Source: Sivizius [domaine public] via Wikimedia Commons)

Le Sarin, par exemple, est un «gaz neurotoxique» qui a été utilisé comme arme chimique à des fins terroristes..

Inhibiteurs réversibles

Cet ordre de classification regroupe des inhibiteurs compétitifs et non compétitifs qui agissent par carbamylation transitoire et réversible d'un résidu sérine dans le site actif et beaucoup ont été synthétisés et purifiés à partir de sources végétales ou fongiques..

Les carbamates tels que la physostigmine et la néostigmine sont des inhibiteurs réversibles qui sont utilisés comme médicaments pour le traitement de maladies telles que le glaucome et la myasthénie grave, respectivement..

D'autres agents thérapeutiques de ce groupe sont également utilisés pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, des obstructions intestinales postopératoires (iléus postopératoire), de la distension de la vessie et comme antidotes en cas de surdosage anticholinergique..

Butyrylcholinestérase

Un mécanisme naturel intéressant contre certaines substances inhibitrices de l'acétylcholinestérase est lié à la participation d'une enzyme moins spécifique connue sous le nom de butyrylcholinestérase..

Cette enzyme est également capable d'hydrolyser l'acétylcholine et en même temps elle peut agir comme un leurre moléculaire qui réagit avec ces toxines avant qu'elles n'exercent leur effet négatif sur l'acétylcholinestérase..

Acétylcholinestérase et maladie d'Alzheimer

Il a été démontré que l'acétylcholinestérase forme un complexe stable avec les composants des plaques séniles caractéristiques de la pathologie. En outre, certains modèles de glycosylation modifiés de cette enzyme ont été liés à la présence et à la formation de plaques amyloïdes dans le cerveau..

De nombreux inhibiteurs réversibles de l'acétylcholinestérase ont donc été utilisés comme médicaments de première génération pour le traitement de cette maladie et d'autres affections neurodégénératives apparentées. Ceux-ci comprennent le donépézil, la rivastigmine et la galantamine..

Les références

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